1. 材料界面与组织细胞的相互作用关系和机制
生物材料植入后与机体的相互作用关系主要发生于材料表面界面。众多研究表明，材料表面界面的物理或化学性质是影响细胞行为和组织再生的关键因素。因此，体外或体内研究生物材料的表面界面性质与细胞、组织的相互作用关系及分子机制，对医用高分子的设计与改性，改善材料的生物相容性和生物活性，提高材料的组织再生能力具有重要的研究与应用价值。具体方法是：
首先，我们通过建立相应的材料学和生物学研究方法，从分子、亚细胞、细胞和整体等不同水平研究不同表面界面性质的材料对细胞行为和功能的影响，评估材料的生物相容性和生物活性，探索其相互作用的分子机制，为新材料的设计、改性及其在组织工程和再生医学中的应用提供科学依据；
其次，通过物理或化学手段将特定功能的生物分子固定于材料表面，研究胚胎或成体干细胞的分化诱导因素和机制，仿生构筑有利于干细胞生存和发育的微环境，探索干细胞安全、有效地应用于体内的新材料技术；
同时，通过施加电/磁信号、光信号和力学刺激，研究材料表面细胞的生物学效应和机制，开发材料植入体内后的物理治疗手段，以增强材料的组织再生修复能力。
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| Human condrocytes /rabbit osteoblasts grew on the surfaces of g-HAP/PLGA nanocomposites(Biomaterials, 2005,26, 6296-304;Acta Biomaterialia 2009;5:2680-9) |
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| RGD conjugates for cell adhesion and bone tissue engineering (Biomacromolecules 2011; 12 (7): 2667-80 ) |
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Enhanced osteogenic genes expression of composite scaffolds through controlled surface grafting of L-lactic acid oligomer on nano-hydroxyapatite.(Biomacromolecules, 2016, 17 (3)：818–829) |
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(A&B)Immunoluorescence staining of OPN and OCN in MC3T3-E1 cells on different substrates.(C&D) Alizarin Red staining and the corresponding quantitative evaluation of calcium content mineral deposition in MC3T3-E1 cells.(Advanced Healthcare Materials, 2016, 5(17):2182-90.) |
2. 仿生组织工程支架的成型技术和工艺
生物材料在组织工程和再生医学中的应用，除与材料的生物降解性、生物相容性和生物活性有关，还与材料的形状、孔隙结构、表面形貌和机械性能等因素有关。我们针对不同组织修复的需要，开发了静电纺丝、溶液或熔融离心纺丝、溶液浇铸/粒子沥滤、模压铸型/粒子沥滤和热致相分离等加工方法和工艺，制备出了纳米、亚微米和微米级的纤维支架，以及不同孔尺寸、孔隙率和孔隙结构的组织工程多孔支架。
同时，逐步深入开发超临界CO2气体发泡、3D打印等制备组织工程支架的新技术和新工艺，采用物理或化学方法对支架或器件进行表面改性，改善支架材料的微观结构和表面性质，提高材料的药物担载能力和组织再生引导能力，探索个性化医学治疗新技术。
为适应无创或微创外科治疗技术发展需要，提高上述材料的应用性，我们还研究制备了可注射原位固化和成孔的高分子组织工作支架。该支架体系机械强度明显增强，可原位固化和梯度成孔，更适合于机械支撑部位的组织修复，其成孔速率和降解速率与组织修复速率更加匹配；而且该材料体系更加有利于活性蛋白药物甚至活细胞的担载。
目前在这一方面工作，我们已经申请了发明专利15项，授权3项。
Biomaterials, 2009, 30, 58-70；Acta Biomaterialia 2009;5:2680-9
Chin J Polym Sci 2011; 29(2):215-22
中国专利，申请号：200910265393.8）
3. 药物控制释放与组织再生
重组生长因子的应用是增强组织或器官再生能力的关键技术之一。临床上常用于患处直接注射，但由于重组蛋白质在常温或体温下的不稳定性，时效短，费用高，使其应用受到限制。以介孔羟基磷灰石、高分子纳米微球或组织工程支架作为载体，将生长因子或基因、及其它活性药物靶向地输送至损伤局部并实现控制释放，直接刺激病体內病损组织的修复与再生，是组织工程和再生医学的重要研究内容。
我们在（1）介孔纳米羟基磷灰石的制备与蛋白药物担载；（2）PLA微球的制备与MSM的控制释放；（3）骨形态蛋白-4(BMP-4)开关基因的构建及安全应用等方面进行了积极探索。
同时，采用基因工程或固相合成技术，设计制备了多种具有特异或高度粘附能力的生长因子或多肽，如含胶原特异结合基团的cb-FGF,cBMP-2和含贻贝粘附分子的IGF-1等，以增强活性蛋白或多肽与材料的结合能力，提高材料的生物活性和智能性。
Mesoporous nano-hydroxyapatites for protein delivery (Materials Science & Engineering C2015, 46: 158-165).
MSM containing PLGA nano-fibers for cartilage tissue engineering (RSC Advances, 2015, 2015, 5, 96725 – 96732)
The binding amount of CBD-bFGF depending on pH value(Boiopolymer，2018，109(3): e23105)
4. 电/磁信号与生物应答
在胚胎发生和组织修复过程中，器官的形成与组织的再生，通常表现为细胞的生长、迁移、分化和基质分泌等诸多行为改变。生命活动中的这些细胞行为均与信号传导有关。虽然化学信号是细胞与细胞之间信息传递的主要形式，但胞内和胞间的电信号传导是影响细胞行为的重要因素。聚苯胺等导电高分子由于其特有的导电性和电化学活性，不仅在生物传感器、神经探针、药物释放的调节器、引发器以及自氧化剂等生物医学方面具有潜在的用途，众多研究表明还可作为组织诱导材料促进细胞生长、分化和诱导组织再生。
我们的兴趣是设计合成系列具有导电性、电活性或电磁响应性的生物降解高分子材料及纳米杂化材料；通过施加外源电/磁信号，研究电/磁响应性智能生物材料对干细胞的行为和功能影响，揭示生物电/磁信号影响干细胞定向生长分化的规律和分子机制，探索电/磁信号刺激治疗技术在神经、心肌和骨骼等组织再生中的作用，促进导电高分子智能生物材料或电/磁响应性杂化材料的应用与发展。
glioma cells /neuronal pheochromocytoma PC-12 cells /grew and differentiated on conductive polymer PLAAP and AP-c-CS (Biomaterials 2007,28:1741-1751,IF:8.312; Biomacromolecules 2008, 9, 850-8; 2637-44, IF:5.788)
Intracellular calcium ions and morphological changes of cardiac myoblasts response to an intelligent biodegradable conducting copolymer.(Materials Science and Engineering: C, 2018,90:168–179. IF=4.164)
5. 可植入医疗器械产品的研发
1）生物降解纳米复合材料与骨科器件
传统的骨科植入与固定材料主要以金属和陶瓷材料为主，由于缺乏生物降解性，多数情况下需要二次手术取出，增加患者痛苦和医疗负担。因此，发展生物可吸收的人工骨材料与器件，可以避免二次手术，减轻患者的痛苦与医疗费用，对于促进骨外科临床技术的变革具有重要意义。我们采用生物相容性好的聚乳酸（PLA）等生物降解高分子作为基体材料，通过与羟基磷灰石、生物玻璃等无机纳米粒子共混复合制备纳米增强型高分子复合材料，开发相应的加工方法和工艺，制备一定形状和结构的可吸收人工骨材料和固定融合器件，以满足临床骨科缺损修复和固定融合的治疗需要。在此基础上，设计制备具有X线或核磁影像增强效应的无机纳米粒子，开发体内可示踪和降解可控的骨科功能复合材料。目前，开发的部分材料与器件在动物试验中取得了良好的修复效果，接近临床应用的水平, 正在进行临床申报和成果转化。
Biomaterials, 2009, 30, 58-70,IF: 8.312
Biomacromolecules 2011; 12 (7): 2667-80
2）高分子创面敷料与人工皮肤
大面积烧烫伤后的创面治疗一直是临床上的难题。为避免感染和水分丢失导致患者休克，甚至死亡，需要及时进行创面覆盖和皮肤移植。自体皮虽然理想但来源有限，异体或异种皮往往存在免疫排斥或传播疾病的风险。我们的研究目标是通过仿生设计，开发一定的加工工艺，将高分子水凝胶和生物降解高分子相结合，制备具有仿生结构的复合型创面敷料或人工皮肤；同时，引入纳米银或含银化合物，使其具备抗感染功能，以满足各种类型创面覆盖的需要。在此基础上，通过种植自体或胚胎来源的表皮细胞和真皮成纤维细胞，发展具有活细胞成分的组织工程皮肤产品。该技术和产品已经申请相关发明专利4项。
Electrospun fibers of PLGA/nano-silver for wounds healing (高等学校化学学报, 2013, 34 (3): 679-685)
3）可吸收医用棉
临床上传统医用棉均来自于棉花，属植物纤维。这些材料一旦遗留体内会引起严重的异物反应，给病人造成痛苦。我们通过自行研制装置和开发相应的加工工艺，将生物降解的医用聚乳酸（PLA）等聚酯材料制备成仿生的可吸收无纺棉纤维，并通过表面处理技术，使其亲水性增强。该纤维可以编织成各种制品，还可以担载各种治疗药物，形成不同临床用途的产品，如具有促凝、抗凝、抗感染或促进组织再生等作用的产品，临床应用广，市场需求大，工艺简单。已经获得实用新型专利1项，申请和公开相关发明专利2项。
4）生物降解细胞微载体
应用细胞微载体和生物反应器进行细胞大规模培养，是未来制药业、生物制品行业、和干细胞保存与应用领域的关键技术。通常微载体只是为细胞生长提供依附界面，相对于培养瓶的2D培养，这种3D悬浮培养方式可极大地提高蛋白药物、生物制品或者干细胞的生产效率。在干细胞领域，采用生物可降解材料制备的微载体，可避免酶消化过程对细胞的损伤，将干细胞/微载体培养物直接经注射或与水凝胶、组织工程支架结合应用于体内。课题组采用天然或合成可吸收高分子，开发了系列大小均一、尺寸可控的生物降解微载体，并申请了相关专利。这些微载体经过特异的表面修饰，适合用于不同干细胞的生长和分化诱导，为未来干细胞的临床应用提供新的途径，具有广阔的产业化前景。
Biodegradable Microcarriers of HA/PLGA Decorated with IGF-1 for bone tissue engineering
(Macromol Biosci. 2015,15(8):1070-80).
In-situ polymerization of poly(?-benzyl-L-glutamate) on mesoporous hydroxyapatite with high graft amounts for direct fabrication of biodegradable cell microcarriers and its osteogenesis induction. Journal of Materials Chemistry B, 2018, DOI: 10.1039/C8TB00232K
5）高性能聚醚醚酮（PEEK）植入材料及器件
聚醚醚酮（PEEK）是一种性能优异的高性能工程塑料，被工程界称为“21世纪最有前途的材料”。国外于1999年首度应用于临床，超过200万件产品已被植入人体，目前医用级PEEK全球需求量200吨/年以上。PEEK具有 、耐热性、耐磨性、阻燃性、、生物相容性等优异综合性能，在医疗上的主要优势有：（1）强度高，机械强度和弹性模量接近人骨，可避免应力遮挡效应；（2）耐磨性；（3）耐疲劳性；（4）自润滑出众；（5）耐水解性，生物稳定性高，具有生物相容性；（6）耐高温，可在134°C下经受3000次循环高压灭菌，这一特性能满足灭菌要求高、需反覆使用的手术和牙科设备的制造，加上它的抗蠕变和耐水解性，用它可制造需高温蒸汽消毒的各种医疗器械。同时，PEEK的导热系数与钛材料相比更接近人骨；影像性可控-X光下显影程度；耐腐蚀；比重小。而在加工方法上比金属和陶瓷材料更有优势，可以利用现有成型技术加工成型。然而，PEEK的体内稳定性和表面惰性与钛金属类似，存在缺乏细胞亲和性和骨结合性的明显缺陷，易引起植入体的松动、移位、滑脱等问题。课题组通过混入n-HA制备n-HA/PEEK复合材料或在器件表面进行物理、化学和生物方法的修饰改性以解决这一难题，提高细胞亲和性和骨结合力，使其广泛适用于脊柱、关节、额面外科、脑外、牙科等植入体。同时，开发通用型材及可3D打印的线材和粉料，开展个体化植入器械的研制和医学应用研究。
Micro-porous polyetheretherketone implants decorated with BMP-2 via phosphorylated gelatin coating for enhancing cell adhesion and osteogenic differentiation.Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2018,169:233-241