产品开发

项目1：可吸收纳米复合人工骨

　　传统的骨科植入与固定材料主要以金属和陶瓷材料为主，由于缺乏生物降解性，多数情况下需要二次手术取出，增加患者痛苦和医疗负担。因此，发展生物可吸收的人工骨材料与器件，可以避免二次手术，减轻患者的痛苦与医疗费用，对于促进骨外科临床技术的变革具有重要意义。

　　我们采用生物相容性好的聚乳酸（PLA），聚羟基乙酸（PGA），和聚乳酸－聚羟基乙酸（PLGA）等生物降解高分子作为基体材料，通过与羟基磷灰石、生物玻璃等无机纳米粒子共混复合制备纳米增强型高分子复合材料，开发相应的加工方法和工艺，制备一定形状和结构的可吸收人工骨材料，以满足临床骨科缺损修复和固定融合的治疗需要。该系列的材料与产品具有生物相容性好、机械强度高、体内可吸收，降解时间可调等特点，成份清晰简单，完全人工合成，来源不受限制，适合产业化大规模生产。

　　目前，该项目处于中试阶段，部分材料与器件接近临床应用的水平，并已在长春圣博玛生物材料有限公司成果转化。相同材料的可吸收钉板等骨科内固定器件，已经完成临床试验和医疗器械注册许可证和准备临床推广。

　　该项技术申请和公开专利11项，已获授权专利8项。

项目2：可吸收椎体间融合器

　　颈椎或腰椎损伤或退变性是临床上常见疾病，发病率高，并呈逐年上升趋势。其治疗手段主要是以切除突出或退变的间盘，并在此间隙植骨融合。为了提高植骨的融合率，往往采用前路钢板及笼状的金属椎间融合器件进行固定。金属材料制成的内固定物存在诸多的缺点和并发症，如：干扰影像学检查、应力遮挡影响骨愈合、长期留置于体内松动脱落引起邻近脏器的损伤，以及安检时常遇到各种误会和麻烦等。

　　本成果主要采用生物降解的羟基磷灰石/聚乳酸（或聚丙交酯-乙交酯）纳米复合材料，通过模压成型，制备的体内可吸收椎体间固定融合装置。该装置包括椎间融合器和椎间固定板两部分，两者配合使用，可用于颈椎或腰椎的固定融合。椎间融合器是由中空的生物降解材料制成，不仅可以保持原有椎体间隙，防止脊髓压迫损伤，还可以填充自体骨或骨碎末，有利于椎体间骨骼融合；椎间固定板的配合使用可防止椎间融合器移位、脱落。两者的机械强度可于体内保持3－5个月，之后随着骨骼生长融合，逐渐降解，直至完全被新生骨骼替代。该装置由于由FDA许可的生物降解聚酯材料和纳米羟基磷灰石制成，具有高强度，无毒性，安全、可靠，和完全降解、无残留等特点。替代原有的金属固定融合器，适用于颈椎和腰椎的固定融合，具有广阔的临床应用和市场前景。目前在动物实验中已经取得良好的修复效果。正在准备产品的临床应用申报。

　　该产品获得实用新型专利1项，申请和公开发明专利2项。

项目3：可注射固化成骨高分子材料与骨科微创产品

　　传统外科固定与修复材料大多采用预制的尺寸和形状，通常需要外科手术，其缺点是创伤大，治疗周期长，医疗费用高。预制形状的组织修复支架还存在加工工艺复杂，机械强度低，与缺损组织的拟合困难等缺陷，影响修复效果。鉴于这些需求，和新近发展起来的微创、无创技术需要，我们采用上述可吸收高分子及其纳米复合材料开发了一种可注射、体内原位固化、并且可原位成孔的材料制备技术。

　　这一新材料体系，与通常支架材料和可注射水凝胶材料不同，其机械强度更高，而且在材料降解过程中逐步成孔，更加适合于脊柱外科等骨科的微创手术和其它内科的介入治疗，临床应用非常广泛。我们已经申请了相关专利，获得授权专利2项（ 201410522351.9、201410483564.5）。

项目4：高分子创面敷料与人工皮肤

　　大面积烧烫伤后的创面治疗一直是临床上的难题。为避免感染和水分丢失导致患者休克，甚至死亡，需要及时进行创面覆盖和皮肤移植。自体皮虽然理想但来源有限，异体或异种皮往往存在免疫排斥或传播疾病的风险。我们的研究目标是通过仿生设计，开发一定的加工工艺，将高分子水凝胶和生物降解高分子相结合，制备具有仿生结构的复合型创面敷料或人工皮肤；同时，引入纳米银或含银化合物，使其具备抗感染功能，以满足各种类型创面覆盖的需要。在此基础上，通过种植自体或胚胎来源的表皮细胞和真皮成纤维细胞，发展具有活细胞成分的组织工程皮肤产品。目前，敷料产品已经接近临床应用，组织工程人工皮肤正在研制中。

　　该技术和产品已经申请相关发明专利4项，获得授权专利1项（ 201610156699.X）。

项目5：可吸收医用棉产品

项目6：骨关节炎缓释制剂及组织修复产品

　　据世界卫生组织提供的数字，目前全球约有 3.5亿关节炎患者，美国约占 11.4%，而全球类风湿性关节炎患者为 1%。 许多老年人患有不同程度的骨关节病，50岁以上人群骨关节病的发生率为 50%，70岁的老年人发病率高达 80%。我国人口众多，各种关节性疾病的发病率居高不下。近年来，各类骨关节性疾病已占门诊病例的 2.3%，风湿性关节炎的发病率也上升到 0.4%，强直性脊柱炎的发病率为 0.2%，实际总发病数已过亿人，发病率随年龄增加而增高，老年人群中有 80%～9 0%患有此病，已成为人们下半生的主要疾病之一。与此同时，还有多种骨关节炎、肌腱炎症迫切需用药物治疗。

　　MSM是一种有机硫化合物，是合成人体胶原蛋白的必需物质，在欧美国家主要以口服方式治疗口服关节炎。由于MSM分子量仅94.13，分子量小极易从肾脏代谢排出，因此，临床上通常需要大剂量口服，并且患者可呼吸出难闻的蒜味。而以可吸收高分子作为载体制备的MSM缓释制剂，能够达到缓慢释放、减少药物用量和延长疗效的效果。我们已经开展了兔膝骨关节炎的局部注射治疗试验，取得较满意的效果。

　　由于MSM的应用能够促进胶原的合成，我们近十来还针对老年性或慢性病的创伤修复，将MSM应用于骨修复材料和创面敷料等之中，以提高材料的生物活性，并已经开展几个批次的动物修复试验。这方面的技术，我们已经申请了5项发明专利，授权专利1项。

项目7：新型重组生长因子的开发与应用

　　重组生长因子的应用是增强组织或器官再生能力的关键技术之一。临床上常用于患处直接注射，但由于普通的重组生长因子蛋白在常温或体温下的不稳定性，时效短，费用高，使其应用受到限制。为获得生长因子的长效应用，我们采取以下几条路线开发相应的技术与产品。

　　1、以介孔羟基磷灰石、高分子纳米微球或组织工程支架作为载体，将生长因子或基因、及其它活性药物靶向地输送至损伤局部并实现控制释放，直接刺激病体內病损组织的修复与再生。这方面我们开发介孔纳米羟基磷灰石、PLA微球、明胶微球、海藻酸微球等作为生长因子的载体，研究了这些载体的药物担载能力和释放规律，并申请了相关专利。

　　2、利用转基因技术，通过基因载体将生长因子基因导入至损伤局部的细胞中，实现缓慢释放、转染和可控表达。我们已经在骨形态蛋白-4(BMP-4)开关基因的构建及安全应用等方面进行了积极探索，并在体外和体内的相关研究中证明了其有效性

　　3、同时，通过与日本理化学研究所（RIKEN）的科技部及中国科学院国际合作项目，通过分子设计和利用基因重组技术，在生长因子中引入与材料（如胶原，几丁质等）特异结合能力的结构域(CBD-和ChBD-），及贻贝粘附分子（DOPA-）。目前，已经成功构建了碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）, 胰岛素样生长因子（IGF-1）和骨形态发生蛋白（BMP－2）等一系列可用于创面和骨修复的重组生长因子，能够实验室小批量生产。这些新的重组生长因子具有良好的结合能力和保持更长时间的生物活性，可单独使用或与修复材料结合应用，在创伤外科和再生医学具有广泛的应用性。

相关专利与文章：

1. 与几丁质特异结合的碱性成纤维细胞生长因子及其编码基因、制备方法与应用.专利号：201510887465.8.专利人：章培标. 王　宇. 王宗良. 武振旭.申请日：2015-12-07
2. A chitin film containing basic fibroblast growth factor with a chitin-binding domain as wound dressings.Carbohydrate Polymers, 2017, 174：723-730. Yu Wang, Chuan Fu, Zhenxu Wu, Li Chen,Xuesi Chen,Yen Wei,Peibiao Zhang.
3. A Bioorthogonal Approach for the Preparation of a Titanium-Binding Insulin-like Growth-Factor-1 Derivative by using Tyrosinase.  Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55(38):11447-51.　Chen Zhang, Hideyuki Miyatake,Yu Wang,Takehiko Inaba,Yi Wang, Peibiao Zhang,Yoshihiro Ito*.
4. Biodegradable Microcarriers of   Poly(Lactide-co-Glycolide) and Nano-Hydroxyapatite Decorated with IGF-1 via   Polydopamine Coating for Enhancing Cell Proliferation and Osteogenic   Differentiation. Macromol Biosci. 2015, 15(8):1070-80.　Tianlin   Gao, Ning Zhang, Zongliang Wang, Yu Wang, Ya Liu, Yoshihiro Ito, Peibiao Zhang*.
5. Environmental pH-controlled loading and   release of protein on mesoporous hydroxyapatite nanoparticles for bone tissue   engineering. Materials Science and Engineering: C, 2015, 46:158-165. Ning   Zhang, TianlinGao, Yu Wang, Zongliang Wang, Peibiao Zhang*, JianguoLiu.
6. Photo-immobilization   of Bone Morphogenic Protein 2 on PLGA/HA Nanocomposite to Enhance the   Osteogenesis of Adipose-Derived Stem Cells. RSC Adv., 2016, 6, 20202-20210. Tianlin Gao, Weiwei Cui, Zongliang Wang, Yu Wang, Ya Liu, Ponnurengam Sivakumar   Malliappan, Yoshihiro Ito and Peibiao Zhang*.

项目8：细胞微载体

　　微载体是指一类由天然葡聚糖、明胶或者各种合成的聚合物组成、直径在60-250μm之间、能适用于贴壁细胞生长的微珠。应用细胞微载体和生物反应器进行细胞大规模培养，是未来制药业、生物制品行业、以及干细胞行业（干细胞保存与医学应用）的关键技术。

　　通常微载体只是为细胞生长提供依附界面，在生物反应器中采用悬浮培养方式对细胞进行大规模的培养和扩增。相对于培养瓶的2D静态培养，这种3D的动态培养方式能为细胞提供更大的生长空间、和不间断的传代和繁殖，可极大地提高蛋白药物、生物制品或者干细胞的生产效率。

　　在干细胞领域，采用生物可降解材料制备的微载体，可避免酶消化过程对细胞的损伤，将干细胞/微载体培养物直接经注射或与水凝胶、组织工程支架结合应用于体内。课题组采用天然或合成可吸收高分子，开发了系列大小均一、尺寸可控的生物降解微载体和连续制备工艺，并申请了相关专利。这些微载体经过特异的表面修饰，适合用于不同干细胞的生长和分化诱导，为未来干细胞的临床应用提供新的途径，具有广阔的产业化前景。

表1. 课题组开发的微载体材料及用途

相关专利与文章：

1.  一种改性微载体、其制备方法及功能性微载体.　专利号：201410428100.4.　专利人：章培标. 高田林. 陈学思. 王宗良. 王宇. 黄晶. 张宁.　申请日：2014-08-27
2. 一种细胞微载体及其制备方法. 　专利号：201611093069.9. 　专利人：章培标. 李林龙. 付川. 王宗良. 史新翠. 高田林.　申请日：2016-12-01
3. 一种微载体的制备方法. 　专利号：201610768698.0. 　专利人：章培标. 付川. 王宗良. 高田林. 王　宇.　申请日：2016-08-30
4. 201810979097.3：一种微球的制备装置及方法,申请日：2018-08-27,专利人：章培标. 王宇.
5. 201811382813.6: 一种表面具有特殊拓扑形貌的PEEK微球及其制备方法和应用,申请日：2018-11-20,发明人：章培标. 纪庆明. 焦自学. 李林龙. 王宗良. 王宇.
6. 201911022125.3: 一种含硫酸钙的聚醚醚酮微粒状骨填充材料、其制备方法及其应用,申请日：2019-10-25,发明人：章培标. 纪庆明. 焦自学. 王宗良. 孙烁. 王鹏.
7. Biodegradable Microcarriers of   Poly(Lactide-co-Glycolide) and Nano-Hydroxyapatite Decorated with IGF-1 via   Polydopamine Coating for Enhancing Cell Proliferation and Osteogenic   Differentiation. Macromol Biosci. 2015, 15(8):1070-80.　Tianlin   Gao, Ning Zhang, Zongliang Wang, Yu Wang, Ya Liu, Yoshihiro Ito, Peibiao Zhang*.
8. Biomimetic polyetheretherketone microcarriers with specific surface topography and self-secreted extracellular matrix for large-scale cell expansion. Regenerative Biomaterials,2019,DOI: 10.1093/rb/rbz032.Qingming Ji, Zongliang Wang, Zixue Jiao, Yu Wang, Zhenxu Wu, Peng Wang, Yuhang Zhu, Shuo Sun, Yi Liu * and Peibiao Zhang *.
9. Microcarriers with Controllable Size via Electrified Liquid Jets and Phase Separation Technique Promotes Cell Proliferation and Osteogenic Differentiation. ACS Applied Bio Materials,2019, 2, 10, 4134-4141.Jiao, Zixue; Fu, Chuan; Li, Linlong; Wang, Zongliang; Wang, Yu; Shi, Xin Cui; Zhang, Peibiao*.
10. In-situ polymerization of poly(-benzyl-L-glutamate) on mesoporous hydroxyapatite with high graft amounts for direct fabrication of biodegradable cell microcarriers and its osteogenesis induction. Journal of Materials Chemistry B, 2018, 6:3315-3330.Linlong Li, Xincui Shi, Zongliang Wang,* Yu Wang,Zixue Jiao and Peibiao Zhang.

项目9：高性能聚醚醚酮（PEEK）植入材料及器件

项目10：生物粘合剂

项目11：止血材料