"再生"讲堂

1、第104号捐献:对器官捐献与移植的思考?

2、 人类关于再生的最早想法

3、上世纪上半叶颇具盛行的组织疗法

4、组织工程学的建立和发展

5、组织/器官的原位再生

6、什么是再生医学材料?

7、人类新希望:再生医学(央视视频)

8、皮肤创伤与再生修复材料

9、 骨科再生医学材料

10、 神经损伤与再生修复材料

11、 干细胞与再生医疗

12、 生长因子(蛋白或多肽)

待续,请继续关注......

 

生长因子的临床转化与应用

  

 

  自从1986年 Rita Levi-Montalcini和Stanley Cohen两位科学家因生长因子研究而获得 诺贝尔理学或医学奖以來,有关生长因子将来的转化应用研究就一宵成为人们关注的 焦点。

  生长因子与细胞分化、发育、免疫、肿瘤形成、某些先天性疾病发病以及组织修复和再生等均存在着密切的关系。因此,这些领域都有可能成为生长因子转化应用的主战场,而谁先突破从实验室研究、生产到临床应用的瓶颈,将是占领这一重要应用高地的领先者。

  20世纪90年代以来,我国抓住了这一先机,通过产学研的紧密结合,在国际上最早将重组牛碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)从实验室的 基础研究迅速转化为可供临床治疗应用的国家一类新药。这一过程是一个典型的从临床治疗需求为引导,通过实验室和工程技术的合作研究,通过产业化的孵化过程,最终生 产国家一类新药并应用于临床应用的转化医学过程。

  选择一个具有挑战性和跨越性的突破点:1988年以来,我一直在思考这个问题,实际上促进创面愈合的方法过去已经有了很多,比如说祖国的传统医学中许多制剂就有这方面的作用。而真正促进损伤组织的快速修复与愈合,最重要的环节还是调动机体组织自身内源性的修复因素,而其中机体组织中存在的各种生长因子(也称细胞因子) 就是最重要的修复调节因素之一,这也符合辩证法中有关外因通过内因起作用的原则。

  这些重要的生长因子包括表皮细胞生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板生长 因子(PDGF)等。由于传统的领域主要是从病理学來研究创面愈合,主要停留在细胞水平, 而真正从分子生物学,从蛋白和基因水平来研究则非常少,所参考的资料也有限。

  当时的文献报道已经显示出生长因子对创面修复和组织再生存在的影响和作用,因此,就把整个学科的发展方向定为创(战、烧)伤医学,研究重点聚焦在损伤组织的修复特別是集中在有关生长因子调控组织修复与再生医学领域。

  1990年,我用半年时间作阅读了大量国内外参考文献,撰写了国际上第一 部论述《生长因子与创伤修复》的学术专著。这部专著从科普的角度将这几年来有关生长因子生物学及其在组织修复与再生领域的初步应用知识介绍给国内读者,应该说在一定程度上起到了启蒙和助推的作用。成为从事这个领域和相关领域的科技工作者和临床医生必读的参考教材。我们通过部分研究证明生长因子确实在创伤治疗中起到了较大的作用。我们通过火器伤模型以及动物的切割伤模型,从创面愈合的速度、质量、病理学指标以及化学指标改变等,向同道们展示它促进组织修复与再生的神奇效果。作为从分子水平研究创伤修复与再生的重要开拓之一受到国内外学术界的关注。也可以 说是通过敏锐的观察和决断的选择,确定一个创新领域和发展的突破点。

  与企业结合使生长因子从实验室走向产业化:如何使生长因子在国内能够生产和实现产业化并最终走向临床是我们思考的和需要解决的第个难题。客观来说,我们自己不生产生长因子,但是我们的相关研究工作却对重组牛碱性成纤维细胞生长等多种生长因子新药从实验室走向临床,走向市场起到了关键性的作用。

  当时国内率先从事生长因子基因工程药物研发的是以暨南大学副校长林剑教授为代表的老一代生物学家的团队。当时广东珠海成立了一家名为东大生物制药的公司,专门从事以重组牛碱性成纤维细胞生长为代表的基因工程国家一类新药的生产。20 世纪90年代初他们通过大肠杆菌表达技术已经能够生产出一定量的重组牛碱性成纤维细胞生长因子产品,但是他们面临的巨大难题是:

  (1)这个生长因子到底对创面修复和组织再生有没有作用?

  (2)到底用多大剂量和什么时间应用这个因子能够对创面修复产生作用?

  (3)由于严重烧伤创面一般是瘢痕修复,而瘢痕修复的细胞学基础是成纤维细胞功能亢进,因此要考虑成纤维细胞生长因子促进创面修复是否会加重烧伤以后创面的瘢痕形成。

  (4)由于在部分肿瘤组织中发现生长因子的高表达,那么将成纤维细胞生长因子应用于创面会不会导致肿瘤的发生?

  这些问题,基因工程制药公司的专家难以回答,变成了他们药物研发当中遇到的巨大障碍,也是必须尽快解决的科学问题。这个时候医学科学研究与制药生产企业的密切结合就突显出其重要的作用。

  当时该公司的相关人员告诉我,他们在申报新药答辩的时候,一方面手拿《生长因子与创伤修复》这本专著,用其中的理论来告诉新药评审专家和相关管理人员,生长因子对创面愈合是有作用的但另一方面,当他们被问及有关生长因子的剂量-效应关系、临床医生对安全性的担心等问题时,他们就难以回答了。

  还有一个问题,小玻璃瓶中存储的生长因子是以毫克或毫微克计,非常微量,医生和病人根本看不见摸不着,所以应用吋常被误认为是空瓶。

  为此,我们迅速与该企业建立了一种紧密的学术关系,这种关系一方面是我们需要企业来提供生长因子来进一步深化我们有关从分子水平调控创伤修复与组织再生的相关理论,另一方面企业需要我们的理论来支撑新药的研发,这是一个利益的共同体。

  1994一1998年,我们通过大量的动物实验、细胞学实 验、分子生物学实验以及部分临床病例的观察,比较全面和系统地阐明了几种重要生长因子调控各种急性、慢性难愈合创面的愈合机制,客观地提供了国产生长因子促进 创面修复的剂量一效应关系以及对不同创面的给药时间和剂量等,同时也考察了这些因子应用于创面以后可能给患者带来的不良反应以及安全性等指标。特別是我们创建的一种用于评价生长因子调控创面愈合的动物模型以及提出为生长因子添加赋型剂(添加了赋型剂如甘露醇等以后,装在小瓶中的生长因子就由“不可见” 变为“可见” 了)的建议,为这些关键学术和技术问题的解决提供了重要手段。为他们新药申报资料和获得报批提供了重要的数据,使得该企业仅用了8年时间就获得国际上第一个用于创伤治疗的基因工程国家一类新药重组牛碱性成纤维细胞生长因子,实现了 产业化并真正造福于患者。

  关生长因子调控创伤修复和组织再生关键理论和评价技术方法的突破,使得整个 生长因子研发领域呈现出蓬勃发展势态。我们先后与桂林华诺威、深圳华生园等6家企 业合作先后参加了重组人表皮细胞生长因子等3个国家一类新药的评价与转化应用,为其研发提供了关键的理论支撑,获得了企业的一致好评。

  摘编自“生长因子:从实验室研究到临床治疗的转化应用&付小兵。《转化医学理念、策略与实践》戴克戎主编.,2014.10”