"再生"讲堂

1、第104号捐献:对器官捐献与移植的思考?

2、 人类关于再生的最早想法

3、上世纪上半叶颇具盛行的组织疗法

4、组织工程学的建立和发展

5、组织/器官的原位再生

6、什么是再生医学材料?

7、人类新希望:再生医学(央视视频)

8、皮肤创伤与再生修复材料

9、 骨科再生医学材料

10、 神经损伤与再生修复材料

11、 干细胞与再生医疗

12、 生长因子(蛋白或多肽)

待续,请继续关注......

 

无细胞骨修复材料(Cell-free biomaterials for bone repair)

 

1.1天然衍生高分子

脱钙骨基质(demineralized bone matrix,DBM)是骨修复材料中最重要的一种天然衍生材料,经盐酸处理获得,具有骨传导性和骨诱导性[95-97],目前已用于临床。早在20世纪60年代初,Urist等在动物实验中采用脱钙骨在异位组织诱导骨形成获得成功[97-99]。最近的研究表明皮质骨由于有较好的骨传导性和较低的免疫原性比松质骨更适合于制备DBM [100]。Urist还阐述了在DBM作用下异位组织新生骨形成的组织学过程[94,95]:开始时炎细胞浸润和间质细胞长入,之后3周出现早期的血管生成,骨原细胞和软骨细胞增多。紧接着数周,成骨细胞、骨细胞和软骨细胞引导软骨生成并转化为不规则骨;植后第4周,成骨细胞和骨重塑细胞(bone remodeling cells)出现,4~6周时骨髓形成。这一过程即为软骨内骨化过程。

Russell和Block指出,DBM的处理方式直接影响其最后的骨诱导活性[101,102]。以环氧乙烷作为消毒剂,可使DBM完全丧失骨诱导活性,而不影响骨传导性。另外,他们认为乙醇可以有效减少基质的细菌污染机会而不影响DBM骨诱导活性。DBM已被用于临床整形外科治疗骨缺损、骨不连(Bone nonunion)和关节融合等[101]

1.2 合成高分子

合成可注射高分子用于骨组织工程支架,由于其可微创移植而备受关注。Elisseeff等合成了一种可注射的光聚合材料[103],这种材料除了可用于透皮治疗系统,在整形外科方面也具有潜在的应用前景。

Gogolewski研究小组采用PLLA多孔膜(孔径5-15um,厚250um,体内降解时间为18-24个月)覆盖成年兔长1cm的骨缺损,结果整个缺损处皮质骨再生[104]。该研究组在另一项研究中,以Yucatan猪为模型,建立了1/4长的桡骨缺损,缺损处以PLLA、PLDL(poly-L-co-D,L-lactide)膜或以碳酸钙复合的PLLA、PLDL膜覆盖。结果显示,聚合物膜加速了新骨生成而无明显副反应[105]。但聚合物膜的这种能力是有限的,对于更长的缺损则无法实现愈合;当聚合物膜与松质骨联合使用时才能诱导显著的骨愈合。研究者认为,聚合物膜除了上述作用外,还可优化骨移植物与软组织的联系以及防止移植物发生过度的吸收[106]

另一种可用于骨的填充物是己内酯-丙交酯共聚物(poly-e-caprolactone -co-lactide)。这一聚合物曾用于治疗骨不连[107,108],最近又以骨膏或骨蜡形式被用于骨组织工程。Ekholm 等应用大鼠股骨缺损模型评价了该聚合物的吸收性和生物相容性[109],结果只引起适度的炎性反应,植后1年仍有聚合物存在。

光交联活性的聚酸酐(polyanhydrides,PAH)是一类在整形外科具有独特用途的新材料[110]。该聚合物通过表面侵蚀吸收,因此不会突然崩解,在药物传递时也不会出现爆释现象。而独特的光聚合物作用不仅使其具有多孔支架微细加工的潜在应用性,还可作为可注射的组织工程支架。研究表明,这些聚合物经光照射后力学性能明显增强[110]

1.3 高分子复合物

高分子与陶瓷的复合物也被用于骨填充物。Peter等将PLGA与羟基磷灰石复合,采用粒子法制备多孔支架,以增强其耐压性能[111]。Mikos报导了一种聚丙烯延胡索酸酯(polypropylene fumarate,PPF)作为生物可降解骨水泥,与可浸出的组分混合,注射入骨缺损[112,113]。材料本身的聚合可导致CO2的释放,形成多孔支架[114]。可注射的特性使其可用于填充不规则的骨缺损,而可浸出的组份可为骨生长提供空间。该材料还可潜在地应用于药物释放系统,通过与磷酸三钙复合可增强其力学性能[115]

同样,Bennett将一种poly-dioxanone-co-glycolide与HA or TCP的复合物作为可注射的或可模压的灰泥[116]。注射后发生的交联反应使材料释放出CO2,并形成互相连接的孔隙。CO2还可引起材料的膨胀,尤其重要的是形成了一个嵌压适应(press-fit)的无缝界面。

Zhang 和Ma通过将多孔PLLA材料浸入人工体液内,使整个支架内形成磷灰石,制备了PLLA/磷灰石(apatite)复合物[117]。通过水解和晶核形成来增强磷灰石的生成,其大小和数量与暴露的表面积相关。这种方法既可用于制备骨组织工程支架,也可用于评价组织工程支架的成骨性能。他们还采用标准的加工技术,即热诱导的相分离(TIPS )制备了PLLA/HA 多孔支架[118]。通过调节组分浓度、温度和降温速率可更容易控制聚合物的微孔结构[119]

1.4 无机陶瓷材料

可吸收的无机材料包括CaCO3(argonite),CaSO4~2H2O(熟石膏),and Ca3(PO42(b-白磷钙石,TCP的一种)等。研究最多的磷酸钙陶瓷为TCP,HA (Ca10(PO46(OH)2)和最近发展起来的磷酸四钙(tetracalcium phosphate)[120,121]

磷酸钙类化合物在骨修复中应用,很大程度上取决于它们的生物相容性。由于不含蛋白,它们所引起的免疫反应、异体排斥或全身毒性均很小。无机陶瓷具有明显骨传导性,与骨直接结合的能力很强,但无骨诱导活性[120,122]

Friedman等制备了一种新的磷酸四钙BoneSourceTM。这是一种粉状的羟基磷灰石,与水混合后,变为均匀的粘糊状,凝固后可生成孔径为8-12um的微孔结构。与以往的HA移植物不同是,BoneSourceTM 移植后可迅速与骨粘合,并且直接转化为新生骨而移植物的体积不会缩小。这一过程被定义为骨转化(osteoconversion)。将BoneSourceTM应用于临床103例颅骨缺损治疗,手术成功率达97%[121]

Interpore 200是INTERNATIONAL公司于70年代开发的一种含羟基磷灰石珊瑚人工骨,具有与人类骨组织相似的结构和成份,平均孔径200mm。由于羟基磷灰石降解缓慢,因而可预先加工成适当的形状和预制血管化骨片[123]

随着光聚合生物高分子的发展,陶瓷的加工也有新的进展。Garg等结合立体激光快速样板制造技术(stereolithography technology),将生物陶瓷混入光敏感高分子水溶液内配成浓缩混合体制备陶瓷构件,其孔尺寸和孔隙率精确可控[124]