"再生"讲堂

1、第104号捐献:对器官捐献与移植的思考?

2、 人类关于再生的最早想法

3、上世纪上半叶颇具盛行的组织疗法

4、组织工程学的建立和发展

5、组织/器官的原位再生

6、什么是再生医学材料?

7、人类新希望:再生医学(央视视频)

8、皮肤创伤与再生修复材料

9、 骨科再生医学材料

10、 神经损伤与再生修复材料

11、 干细胞与再生医疗

12、 生长因子(蛋白或多肽)

待续,请继续关注......

 

几种常见人工合成生物降解高分子材料

 

聚乙交酯(聚羟基乙酸,PGA)

  聚乙交酯(PGA)是乙交酯(GA)的均聚物,是20世纪50年代初合成出来的最简单的线型脂肪族聚酯、也是最早应用于临床的合成可降解高分子材料。

  其特点是高结晶度(45~55%)、高熔点(220~225℃)和高玻璃化温度(35~40℃),不溶于大部分有机溶剂,只溶于高氟化的有机溶剂如六氟异丙醇。但可以通过挤出、注塑和模压等方式加工成型。

  PGA具有良好的成纤性,而高结晶度使其纺制的纤维具有很高的抗张强度和弹性模量。1969年Davis和Geck公司首先开发出商品名为Dexon的可吸收外科手术缝合线,并被美国FDA批准上市,成为第一款商品化的合成可吸收缝合线。

  但由于PGA降解速度较快,Dexon的机械强度衰减很快,2周后其强度损失50%,4周后就几乎没有任何机械强度,4~6月其碎片完全被体内吸收,因此,一般只适用于2 ~4周愈合的伤口缝合[32]

  因为PGA具有合适的降解性、优良的初始力学性能和生物活性,PGA无纺纤维和无纺布被广泛作为组织再生支架材料,用于软骨、骨、皮肤、神经等组织的再生研究。

  另外,PGA硬脑膜替代品也在研究中,因为它具有帮助组织再生和在无缝合线下闭合皮肤的能力。PGA具有优良的力学性能,在临床上使用的可降解高分子材料中,自增强PGA是最硬的,它的模量接近12.5GPa。因为良好的初始力学性能,PGA也被开发为内固定系统(Biofix®)。

  PGA通过链段中酯键的随机断裂(水解作用)实现降解。在水解作用下,PGA在1~2月内发生力学性能下降现象,6~12月内发生质量损失现象。在体内,PGA降解成甘氨酸,甘氨酸可以通过尿液直接排出体外或代谢成二氧化碳和水。

  虽然PGA亲水性较好,具有较高的细胞担载密度,但其存在难溶性和高熔点,高降解速率,降解产物呈酸性导致的细胞毒性等等问题,大大限制了其在再生医学和药物控制释放中的应用。不过这些问题可以通过与其它单体共聚获得改善。

聚丙交酯(聚乳酸,PLA)

  PLA的合成与应用研究开始于50年代。70年代合成了高旋光性的高分子量D型或L型PLA,并开始了药物制剂和外科方面的应用研究;同时各种共聚物的合成弥补了单靠分子量及分布对降解速度调节的不足。80年代及90年代后随着应用领域逐渐扩大,尤其在生物医学工程领域的扩大,对其合成机理、结构性能、合成方法等研究也日趋深入,并且各种PLA产品相继出现于国际市场。

  合成PLA的单体是乳酸(CH3CH(OH)COOH)。乳酸,又名二羟基丙酸,是自然界和动、植物体内常见的一种有机酸,来源非常丰富:在自然界中,由动物、植物、微生物在无氧条件下产生;可以通过简单的化合物——乙醛和乙醇——制得;也可以从石油(乙烯)和煤(乙炔)得到。

  PLA可以由乳酸直接缩聚得到,也可以由乳酸的二聚体——丙交酯开环聚合制得。其中丙交酯的制备是先缩聚乳酸得到低分子量的PLA,然后在高温、减压条件下解聚,生成丙交酯,再经蒸馏和重结晶提纯[30]。乳酸是最小的手性分子之一,可以分为L(+)和D(-)两种旋光异构体。因此,PLA也有右旋PLA (d-PLA )、外消光PLA (d,l-PLA)和左旋PLA (l-PLA )、非旋光性PLA (meso-PLA)几种不同旋光性聚合物。

  常用易得的是聚消旋乳酸(PDLLA)和聚左旋乳酸(PLLA),分别由乳酸或丙交酯的消旋体、左旋体得到。PLA的构型不同对聚合物的机械、物理和降解性能有很大的影响。

  结晶性对PLA材料力学性能和降解性能(包括降解速率、力学强度衰减等)的影响很大。PLLA是具有光学活性的有规立构聚合物,是与PET性能相近的热塑性结晶高分子,熔融、溶液状态均可结晶,结晶度60%左右,其Tg和Tm分别为58℃、175℃;但PLLA性脆,抗冲击性差。PDLLA是无定形非晶态,Tg为58℃,力学强度明显低于PLLA。PLA的降解速度随着结晶度升高而变慢:PDLLA材料在生理盐水中降解,分子量半衰期一般为3-10周,PLLA至少为20周[31]。

  分子量是决定PLA力学性能和降解性能的另一主要因素。分子量增大,PLA的力学强度提高。作为材料使用的均聚物分子量至少要达到10万。PLA热稳定差,即使在低于熔融温度和热分解温度下加工也会使分子量大幅度下降。但分子量升高,材料的降解速度也会变慢。

  PLA类材料的一个突出优点是能用多种方式进行加工,如挤出、纺丝、双轴拉伸。加工过程中分子定向不仅会大大增加力学强度,同时使降解时间变慢。由于乳酸和羟基乙酸都是体内三羧酸循环的中间代谢物,且吸收和代谢机理已经明确并具有可靠的生物安全性,因而PLA和PGA及其共聚物作为第一批可降解吸收材料被美国FDA批准用于临床,是迄今为止研究最广泛、应用最多的可降解生物材料。

  由于PLLA具有高拉伸强度、低断裂伸长率和高拉伸弹性模量(接近4.8GPa)等特性,因而是理想的医学固定和承重材料,如骨科固定器械和手术缝合线等。现在市场上的PLLA骨内固定器械有BioScrew®,Bio-Anchor®,MeniscalStinger®等。

  另外,PLLA也可制成高强度的手术缝合线。1971年,PLLA手术缝合线经美国FDA批准上市,它具有比DEXON®更加优良的性能。PLLA也可用于其它一些医疗领域,如韧带修复与重建、药物洗脱支架、靶向药物运输等。

  PLA通过链段中酯键的随机断裂(水解作用)实现降解,初级降解产物为乳酸,乳酸为人体正常代谢的副产物,通过柠檬酸循环,乳酸可进一步降解为二氧化碳和水。在水解作用下,PLLA在6个月内出现力学性能下降现象,但要经过很长的时间后才会出现质量损失现象。

  因此,为了获得更好的降解性能,研究者将L–LA与GA或DL–LA共聚。Resomer®LR708便是一种由L–LA与DL–LA(质量比70∶30)共聚得到的无规共聚物。PDLLA因为L–LA和D–LA的随机分布形成了无规共聚物,Tg在55~60℃之间,强度大幅下降,这是由分子链的无规排列造成的。

  在水解作用下,PDLLA在1~2个月内出现力学性能下降现象,在12~16个月内出现质量损失现象。与PLLA相比,PDLLA具有低强度和高降解速率的特点,是药物运输载体和组织再生支架(低强度)的理想材料。

聚己内酯(PCL)

  聚(ε-己内酯)(PCL)是一种由ε-己内酯(ε-caprolactone)单体开环聚合而成的线性脂肪族聚酯,为半结晶态聚合物,结晶度为45%左右。

  PCL最突出的特征是超低玻璃化温度(Tg=-62℃)和低熔点(Tm=57℃),在室温下呈橡胶态,是一种理想的弹性体。PCL的可加工性好,易溶于很多有机溶剂。

  而且,PCL具有很好的热稳定性,分解温度为350℃,其它聚酯的分解温度一般为250℃左右;PCL的拉伸强度很低(23MPa),断裂伸长率很高(700%)。

  PCL及己内酯单体都具有良好的组织相容性,在体内可水解降解,但降解速度比PGA和PLA慢得多。PCL在体内完全吸收和排除的时间为2~4年,且分子量越大,吸收时间越长。还可与多种高分子共聚。PCL的这些特性使其在药物控制释放及组织工程支架方面具有潜在的应用前景。

  H.Tseng等采用3种不同的方法增加PCL的亲水性,之后与聚乙二醇(PEG)共混制成各向异性水凝胶纤维支架,该支架具有良好的生物相容性和可控性的结构,是一种潜在的心脏瓣膜组织工程支架材料。

  由于PCL的降解速度很慢,为了获得较快的降解速率,研究者已经开发了几类含有PCL的共聚物。将ε-CL与DL-LA共聚可获得更快的降解速率,同样,ε-CL还可与GA共聚制成手术缝合线,它的硬度比PGA小,单丝缝合线MONACRYL?便是这样的一款产品。

  另外由ε-CL,LA,GA和PEG组成的多嵌段共聚物可应用于药物控释系统,它主要作为中小型生物活性分子的载体(SynBiosys®)。

聚乙交酯-丙交酯(PLGALAGA共聚物)

  PLGA是LA与GA的共聚物。由于LA和GA的降解速率存在明显区别,因此可以通过调节LA与GA的投料比而获得不同降解时间的共聚物。研究发现,LA与GA的质量比在25/75~75/25时,PLGA为无规共聚物。R.A.Miller等的研究表明,LA与GA的质量比为50/50的PLGA具有最快的降解速度。

  不同单体质量比的PLGA已经广泛应用于临床。商品名为Purasorb®PLG的PLGA便是一种半结晶共聚物,其中LA与GA质量比为80/20;多股缝合线Vicryl®中L–LA与GA的质量比为10/90,它的升级版VicrylRapid®也已经上市,经过辐照后的升级版降解速度更快;

  PANACRYL®是另一种商业化的PLGA缝合线。另外PLGA也应用于其它医疗方面,如网丝(VicrylMesh®)、植皮材料和硬脑膜替代品等,组织工程植皮便是使用了VicrylMesh®作为支架材料。

  PLGA中的酯键因水解作用断裂,其降解速率受很多因素影响,如:LA与GA质量比、分子量、材料的形状和结构等。PLGA具有易于加工和降解速率可控的特点,被美国FDA批准可应用于人体,在可控药物/蛋白运输系统、组织工程支架等领域得到广泛研究。

  作为药物载体和靶向释放,PLGA能够以微球、微囊、纳米球和纳米纤维等多种形式存在,药物的释放参数可以通过调节PLGA的性能加以控制。因PLGA是整体侵蚀降解,即表面和内部同时降解,所以它很难达到零级释放的效果。

  同时,PLGA的易加工性能及支持细胞粘附和生长作用,使它具有潜在的组织工程和再生医学应用性,很多研究已经制备了微米–纳米级PLGA三维支架。而其体内可降解性和降解速率可调的特性,使其普遍适用于人体不同组织、器官的再生与修复需要。因此,PLGA是一种理想的再生医学材料。